Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

Форма и размер частиц

Порошкообразные лекарственные препараты состоят из частиц различных размеров и форм. Отдельные частицы представляют собой кристаллы (реже аморфные вещества) или их конгломераты. Они могут быть анизодиаметрические (несимметричные) и изодиаметрические (симметричные). К анизодиаметрическим относят палочки, иголки (длина превышает поперечные размеры), пластинки, чешуйки (длина и ширина больше толщины). Симметричные частицы представляют собой шаровидные образования, правильные многогранники и т.д.

Форма и размер частиц у кристаллических препаратов зависят от структуры кристаллической решетки и условий кристаллизации. Для измельченных растительных материалов определяющими факторами являются способ измельчения и анатоморфологические особенности измельчаемых органов. Размеры частиц варьируются в широких пределах.

Плотность порошка

Знание массовой плотности крайне важно для определения технологических (объемных) характеристик препаратов. Численно равна массе (в килограммах), заключенной в единице объема (в кубических метрах).

Удельная поверхность порошка

Удельная поверхность напрямую зависит от степени дисперсности порошков. Знание этой величины помогает определять количество увлажнителя для процесса гранулирования. Она выражается отношением суммарной поверхности всех частиц (в метрах квадратных) к единице массы (в килограммах). Определяется поверхностномером методом воздухопроницаемости.

Истинная плотность

Данная величина является отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. Нулевая пористость достигается путем прессования порошка в таблетку заданного объема массой в пределах 0.3-0.5г. Затем по формуле r=g/V вычисляют истинную плотность.

Внутреннее (контактное) трение

Данный коэффициент позволяет косвенно судить об абразивности таблетируемой массы. Чем выше значение коэффициента, тем более стойким к истиранию (износу) должен быть пресс-инструмент. Наименьшая абразивность — у веществ с длинной углеродной цепью и гранулированных масс со смазывающими веществами. Наибольший коэффициент трения — у растительных порошков, органических веществ с крупными кристаллами и неорганических солей.

Смачиваемость

Под этим понятием понимают способность порошкообразных препаратов взаимодействовать с жидкостью (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). Смачиваемость имеет разную величину в зависимости от количества атомов кислорода или гидрофильных групп на поверхности частиц и интенсивности взаимодействия межмолекуляных сил.

В практическом отношении значение смачиваемости заключается в том, что в полученную из хорошо смачиваемых веществ таблетку легко проникает вода, ускоряя распадаемость таблетки.

Склонность к смачиванию поверхности порошков водой проявляется:

  • Полным смачиванием – жидкость растекается по поверхности порошка.
  • Частичным смачиванием – вода частично растекается по поверхности порошка.
  • Полным несмачиванием – капля воды, нанесенная на поверхность, сохраняет форму, близкую к сферической.

Коэффициент фильности определяет лиофильность таблетируемых порошкообразный средств. Он представляет собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Выделение теплоты при образовании мономолекулярного слоя на поверхности твердой частицы называют теплотой смачивания.

Гигроскопичность

Если упругость паров воды на поверхности твердых частиц ниже, чем их упругость в воздухе, подготовленная к таблетированию масса начнет поглощать пары воды из воздуха и расплываться. Поэтому необходимо строго соблюдать условия хранения и подготовки к таблетированию.

Кристаллизационная вода

С наличием кристаллизационной воды в таблетируемых препаратах тесно связано явление «цементации». Также кристаллизационная вода определяет термические (отношение к температуре окружающей среды) и механические (пластичность, прочность) свойства кристаллов, оказывает существенное влияние на поведение таблетируемой массы под давлением.

Электрические свойства

При обработке и прессовании полярных порошкообразных препаратов зачастую возникает явление электризации. Поэтому при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными характеристиками необходимо рассматривать и диэлектрические. Для неполярных веществ явление электризации не наблюдается.

 

Технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных препаратов определяют их технологические свойства.

Фракционный (гранулометрический) состав

Кристаллы лекарственных препаратов различаются не только размерами, но и разнородностью. Абсолютный размер частиц и фракционный состав таблетируемой массы варьируется в широких пределах и обычно состоит из 2-4 фракций. В связи с этим проверяется каждая серия препарата.

Порошки растительного происхождения наряду с химико-фармацевтическими имеют различную степень дисперсности. Гранулометрический состав определяют путем просеивания 100 г исследуемого вещества через вибросито, снабженного четырьмя последовательными стандартными ситами с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Просеивание проводят в течение 5 минут при частоте колебаний 340-360 в минуту. В качестве результата берется средний из 3-5 определений.

Знание фракционного состава таблетируемой массы помогает осуществить подбор оптимальных условий процесса таблетирования.

Пористость порошкообразной массы

Пористость порошкообразной массы зависит от размера и формы частиц. В свободно написанной массе частицы соприкасаются между собой отдельными участками поверхности (контактными). Пустоты могут составлять до 50-80% общего объема порошкообразной массы. От пористости таблетируемой массы зависит размер матрицы. Чем больше пористость, тем меньше плотность укладки и тем больший объём порошкообразного препарата.

Насыпная масса (Насыпной вес)

Отношение массы свободно насыпанного порошка (в килограммах) в единице объема (в кубических метрах). Насыпная масса зависит от влажности порошка, его плотности и пористости.

Этот показатель очень важен, так как в таблеточных машинах используется объемное дозирование порошка.

Определение насыпного веса можно производить двумя способами: непосредственным насыпанием порошка в матрицу известного объема, или насыпанием порошка в мерный цилиндр при легком постукивании до постоянного объема с последующим взвешиванием.

Знание насыпной массы и плотности порошкообразного препарата позволяет определить его пористость в процентах по формуле:

{P}=\frac{1-{K_H}}{d*100%}

Где Кн – насыпная плотность (кг/м3), d – плотность (кг/м3)

Относительная плотность

Зная плотность порошка и его насыпную массу, можно рассчитать относительную плотность (t) в процентах:

t=\frac{K_H}{d}*100%

Относительная плотность характеризует долю пространства, которое занимает порошок. Порошки с симметричными частицами укладываются более плотно (t>40%), с несимметричными – более рыхло (t=12-40%) (увеличение пористости системы). Пористость —  обратная величина относительной плотности. Её можно рассчитать по формуле П=100-t.

Коэффициент сжатия (уплотнения)

За способность к сжатию отвечают такие объемные характеристики порошков, как пористость, насыпная масса и относительная плотность. Коэффициент сжатия рассчитывается как отношение высоты порошка в матрице (H1) к высоте таблетки (H2).

Kсж=H1/H2

На способность порошков к сжатию оказывают влияние форма частиц и их способность к деформации и перемещению по давлению.

Коэффициент сжатия определяют в матрице известных размеров при определенном давлении. При прессовании будет изменяться только высота столба порошка, так как в поперечном направлении он ограничен стенками матрицы. Значение коэффициента сжатия, равное 2, означает, что при расчетной толщине таблетки 2 мм потребуется матрица глубиной 4 мм, при значении Kсж = 3 при той же толщине таблетки потребуется матрица глубиной 6 мм.

Чем выше коэффициент уплотнения, тем больше времени тратится на прессование и большее усилие требуется на выталкивание таблетки из матрицы.

Сыпучесть (текучесть)

Для равномерного распределения матричного отверстия таблетируемой массой она должна обладать определенной подвижностью. Степень текучести порошка зависит от многих факторов, основными из которых являются влажность, форма частиц, дисперсность, электризованность, возникающая в результате трения частиц при скольжении, что приводит к налипанию частиц на стенки воронки.

Определение текучести в основном проводят на гранулятах изучаемых веществ. Для этого в стеклянную воронку с углом конуса 60° и носиком, срезанным под прямым углом на расстоянии 3 мм от конца конуса воронки, насыпают 100 г исследуемого гранулята. Воронка устанавливается на штатив, снабженный электровибратором с частотой 100 колебаний в секунду. Выходное отверстие воронки открывают одновременно с включением секундомера и измерят время, за которое весь порошок из воронки вытечет в подставленный снизу цилиндр. Проводят 10 измерений. Текучесть исследуемого гранулята определяется как средняя величина измерений, выраженная в граммах в секунду.

Также можно использовать коэффициент текучести, рассчитываемый по формуле:

K=\frac{{t*r}^{2,58}}{m}

Где t – среднее время вытекания порошка (с), r – радиус отверстия воронки (мм), 2,58 – константа, m – навеска гранулята (г).

Влажность

Влажность – содержание влаги в грануляте/порошке, выраженное в процентах. Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца до постоянной массы при температуре 100-105°С. Для быстрого определения влажности используются экспресс-влагомеры. Где высушивание происходит под действием инфракрасного излучения.

Прессуемость порошков

Прессуемостью называют способность порошков к когезии под давлением с образованием прочных структурированных систем. От этого показателя зависит прочность таблетки после окончания прессования. Прессуемость выражают через прочность таблетки в килограммах на квадратный сантиметр или через коэффициент прессуемости (Kпр), рассчитываемый как отношение массы таблетки (P) к ее высоте (H).

Определение коэффициента прессуемости проводят на гидравлическом прессе при давлении 1200 кг/см2 (120 МН/м2) в матрице диаметром 9 мм для навесок 0.3 г и 11 мм – для 0.5 г. Перед проведением испытаний внутренняя поверхность матрицы и пуансоны протирают ватным тампоном, который смочен раствором стеариновой кислоты в ацетоне, а затем высушивают пресс-инструмент.

Прочность таблетки измеряют на специальных приборах в килограммах нагрузки. Знание значения коэффициента прессуемости позволяет прогнозировать требуемый диаметр матрицы для обеспечения точного соотношения между диаметром и высотой таблетки.

Сила выталкивания таблеток из матрицы

На преодоление сил трения и сцепления боковых поверхностей таблетки и матрицы требуется затратить определенное усилие. Данный коэффициент позволяет рассчитать количество добавляемых антифрикционных веществ (смазывающие или скользящие вещества).

Для расчета силы выталкивания таблеточная масса прессуется в таблетку с площадью боковой стенки 1 см2 при давлении 120 МН/м2 (1200 кг/см2). Выталкивающее усилие нижнего пуансона регистрируют на манометре.

Количество порошка (P), необходимое для получения таблетки с площадью боковой поверхности 1 см2, находят по формуле:

P=\frac{(r*S*d)}{2}

Где r – радиус таблетки (см), S – площадь боковой поверхности таблетки (1 см2), d – плотность вещества.